耐多药结核病全口服短程治疗方案的安全性和有效性：多中心随机撤药试验和单臂试验的研究方案[SEAL-MDR]
作者：付亮，熊娟，汪海波，张培泽，杨倩婷，蔡毅，汪文斐，孙峰，张锡林，王召钦，陈心春，张文宏，邓国防第一作者及单位：付亮，深圳市第三人民医院/国际感染性疾病临床医学研究中心；熊娟，深圳大学；汪海波，北
作者：付亮，熊娟，汪海波，张培泽，杨倩婷，蔡毅，汪文斐，孙峰，张锡林，王召钦，陈心春，张文宏，邓国防
第一作者及单位：付亮，深圳市第三人民医院/国际感染性疾病临床医学研究中心；熊娟，深圳大学；汪海波，北京大学临床研究所
通信作者及单位：邓国防，深圳市第三人民医院/国际感染性疾病临床医学研究中心；张文宏，华山医院；陈心春，深圳大学
1.引言：面对耐多药结核病（MDR-TB）和准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）的治疗挑战，迫切地需要开发新的治疗方法。鉴于传统随机对照试验（RCT）在伦理和实践上的限制，我们采用了替代的研究设计和治疗策略，如单臂试验和宿主导向治疗（HDTs）。
2.方法：本研究采用MDR-TB随机撤药试验设计，旨在最大化资源利用，更好地模拟现实世界的治疗条件。治疗方案首先基于药物敏感性测试和患者偏好确定，对反应良好的患者随后进行随机分配，以比较不同的治疗时长。同时，本研究还包括一项单臂试验，旨在评估柳氮磺吡啶（SASP）作为pre-XDR-TB宿主导向治疗的有效性及安全性，以及一种针对pre-XDR-TB的非单臂试验和宿主导向治疗的短程疗法。这两种方法均考虑到了二线抗结核药物耐药性检测在不一样的地区的局限性。
3.讨论：虽然我们的研究设计可能不具备RCT的内部有效性，但它们在外部有效性、可行性和伦理适当性方面表现出色。这些设计符合现实世界的临床环境，并为探索如SASP这类新型治疗方法提供了机会，以应对耐药结核病的治疗。综上所述，本研究通过采用创新的试验设计和治疗策略，为应对耐药结核病治疗的复杂性提供了新的视角，并弥补了理想临床试验设计与资源及伦理限制现实之间的空白。
结核病（TB）在全世界内仍是一个重要的公共卫生挑战，并与高死亡率紧密关联。特别是耐多药结核病（MDR-TB）和准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）的出现，使得这一挑战变得更加严峻，导致了更高的发病率、死亡率（30%～50%）和更沉重的经济负担。据估计，全球每年大约有50万例耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）患者，其中约26%的患者为pre-XDR-TB。最新的个体患者数据元（IPD）分析显示，特定的二线抗结核药物，如利奈唑胺（Lzd）、氟喹诺酮类（FQ）、贝达喹啉（Bdq）和氯法齐明（Cfz），在治疗MDR-TB方面显示出了有效性。基于这些研究结果，世界卫生组织和其他相关机构制定了包括这些药物的三组（A, B, C）治疗指南。在中国这样的中高收入国家，MDR-TB的负担尤为沉重，但在全面研究方面还存在缺口。因此，基于我们此前的多中心队列研究，我们计划开展一项随机对照试验，旨在逐步优化治疗时长，而非重新考虑药物组合。
我们正在进行的一个研究被分为两部分（图1），其特点是以患者分层和治疗反应为导向：一是针对MDR-TB的随机撤药试验，二是针对pre-XDR-TB的单臂试验。MDR-TB患者根据其治疗偏好和对氟喹诺酮类药物（FQ）的敏感性，被分配到方案A[包括Bdq、Lzd、莫西沙星（Mfx）、卷曲霉素（Cm）]或方案B[包括Lzd、Mfx、Cm、Cfz、吡嗪酰胺（PZA）]，而pre-XDR-TB患者则被分配到方案C（包括Bdq、Lzd、Cs、Cfz、PZA）或方案D（包括Lzd、Cs、Cfz、PZA、SASP）。每个方案的治疗时长为6～9个月。治疗6个月后，A和B组的受试者将根据随机分配继续接受6个月或9个月的治疗，而C和D组的患者则根据临床判断决定治疗时长。本研究已在中国临床试验注册中心注册，并已获得所有参与医院的伦理批准。所有成年受试者或其法定监护人将由经过专业培训的医务人员取得书面知情同意。参与医院需具备充足的人力资源、设施、招募能力，以及可以有效的进行必要测试的具备质量保证的实验室和安全的数据管理系统。共有32家中心（表1）参与本研究，采用竞争性招募方式，直至达到所需的样本量。
纳入患者年龄范围为15～75岁，且确诊为MDR-PTB或pre-XDR-PTB。排除标准包括QTcF间期≥450 ms、HIV阳性、已知对药物过敏，以及异常的实验室检测值等。所有纳入和排除标准均在文中详细列出。在特定的试验程序开始前，合乎条件的患者将获得全面的信息介绍，包括治疗的已知风险和潜在好处，例如治疗时间的缩短和费用的减少。患者同意书将被妥善记录，并在筛选日志中安全保存。
在本试验中，药物敏感性试验（DST；简称“药敏试验”）是患者入选的关键条件。DST的方法依赖于当地实验室的技术能力，但必需有对利福平、异烟肼和FQ的DST结果。对于Bdq、Lzd、Cfz和PZA等其他研究药物的DST虽非强制，但入组前已知存在耐药性的患者将被排除。DST结果中，GeneXpert MTB/RIF用于测定利福平耐药性，而对于FQ、异烟肼和乙胺丁醇等药物的敏感性则通过基因型（gDST）或表型（pDST）药敏试验测定MIC。
治疗前，我们根据所有可用的DST结果对MDR-TB和pre-XDR-TB患者进行分流。MDR-TB患者将根据治疗方案的可负担性和过往的依从性被分配到方案A或B组，而pre-XDR-TB患者则被分配到方案C或D组。若后续DST结果为对研究药物的耐药性，将根据之前的临床实践原则调整治疗方案。患者最初接受6个月治疗，之后根据中期评估结果随机分配到不同治疗时长的组别。患者将参加基线筛查、双周访视、月度访视直至治疗完成，以及治疗后12个月的季度检查。每次随访时均将评估治疗的有效性与安全性。成功治疗的患者将在治疗后的12个月内监测复发情况。
本研究4组治疗方案中的药物组合和治疗维持的时间见表2。每个方案中包含的药物种类和剂量信息见表3。若患者在使用利奈唑胺（Lzd）过程中出现3级或4级不良事件（AE），我们将减少Lzd剂量至300 mg或根据临床需要停用。其他5种药物，包括贝达喹啉（Bdq），将在整个治疗期间持续使用。研究中使用的所有药物均已获得国家医疗产品管理局的批准，并由各研究地点的授权医生开具处方。所有药物均非免费提供。与直接观察治疗（DOT）策略不同，本研究指定临床工作人员监督患者的治疗过程。依照我们之前的队列研究经验和国际指南，我们为SEAL-MDR研究制定了一份关于二线抗结核药物不良反应管理的手册，并提供了治疗中断的管理指南。
本研究的结局指标分为3类，即不良结果、良好结果或无法评估，后者将被排除在主要分析之外。治疗结束后的12个月内的随访结果将用于这一分类。主要效能结果将在治疗初始后的15个月时进行确定，包括治疗失败、失访或因任何原因死亡。治疗失败是一个综合性的评价，考虑为临床和（或）细菌学反应不佳、导致治疗方案调整的不良药物反应或新发现的药物耐药性。安全性结果则关注治疗开始后的6～9个月内发生的3级或以上的不良事件，或任何级别的严重不良事件。
在随机撤药试验中，我们假设方案A和B的良好结果率为73%。基于以下参数：预计的6个月良好疗效率（FR-6）为90%，1:1的随机分配比例到不同的治疗时长，非劣效性边界为15%，单边显著性水平为5%，效能为80%，以及预计的退出率为20%，我们计算出每组需要304例受试者，共计608例。在单臂试验的方案C和D组中，我们假设良好结果率为57%，因此每组需要85例受试者，共计170例。两个试验共计需要778例受试者。采用修改后的意向治疗（mITT）和符合方案（PP）办法来进行患者的统计分析。数据将利用互联网病例报告表（e-CRF）、线下/线上问卷和研究手册收集。数据监督由深圳市第三人民医院的中心临床质量控制小组（CCQCG）负责。北京大学临床研究所（CRIPU）将负责进行现场督查以确保试验的有效监督和监控。所有受试者的信息将被严格保密。
结核病作为全球主要的健康挑战之一，近年来随着治疗领域的进展，特别是新型药物的引入，极大地振兴了我们的治疗方案。如Study 31/A5349、SHINE、TRUNCATE-TB等重大临床试验的数据，显示了缩短治疗时长的潜力，这一进展也反映在世界卫生组织及其他国际机构更新的指南中。中国在MDR-TB控制方面仍然面临特殊挑战，包括高发病率、有限的本土研究、药物成本高昂及对新型药物可及性的问题。因此，强有力的、具有地域特定性的临床研究尤为重要。
我们的研究采用双重设计，对A和B方案组采取随机对照试验，对C和D方案组采用单臂观察设计。这种办法能够减少偏见和混杂变量，确立了因果推断的新基准。在前期研究中，我们的9个月治疗方案已被证明安全有效，确定了4种药物组合方案，为下一步研究奠定了基础。当前由于资源限制，特别是昂贵的二线抗结核药物的获取，我们采用随机撤药试验而非传统RCT，入组时不进行随机分组，初始分组基于药物耐药性和患者偏好，这种设计更好地回应了真实世界的临床需求。治疗6个月后，只有反应良好的患者（需符合FR-6标准者）进入到6或9个月治疗时长的随机化，这种方法同时考虑了试验的可行性和外部的有效性。
单臂试验在模拟真实世界临床情景方面具有优势，但也存在潜在的混杂因素和偏见。一方面，pre-XDR-TB受试者的纳入可能难以达到传统RCT所需的样本量，所以我们并没有按照RCT要求来设定样本量。另一方面，治疗pre-XDR-TB通常比MDR-TB更为困难，因此，我们允许临床医生根据临床观察来调整治疗时长（6或9个月），这可能在伦理上更为合适。
我们的研究设计还考虑到了不同单位对FQ耐药性测试能力和报告时长的不同，比如快速分子检测时间较短、MIC检测时间比较久。不论分中心有无快速分子检验测试能力，均可以参与本研究；在MIC报告存在FQ耐药性后，我们允许单药替换，而不需重新开始治疗。各地的实验室检验测试能力并不会在短期内得到提升，而我们的研究设计正是想探索现实条件对治疗结局的影响，估计我们的研究结果也将更为适合在临床实践中进行推广。
总之，我们的研究在科学严谨性与临床实际应用之间找到了平衡，非常适合于中国这样的MDR-TB高负担国家。我们的研究提供了新视角，将推动治疗范式的发展，对全球结核病的管理和治疗可能带来显著改善。
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